肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種常染色體顯性遺傳性心肌疾病，編碼心肌肌小節(jié)蛋白基因突變是HCM的遺傳學(xué)病因，其病理以非對稱性室間隔肥厚，心肌細胞肥大、排列紊亂，心肌間質(zhì)纖維化為主要特征。其中，左心室中部肥厚型梗阻性心肌?。╩id-ventricular hypertrophic obstructive cardiomyopathy，MVHOCM）是HCM相對罕見的亞型，亦是其病理生理學(xué)的重要組成部分，其主要特征為左心室中部乳頭肌與室間隔部非對稱性肥厚并伴有左心室心尖部與基底部間壓力階差。迄今，MVHOCM的病因及發(fā)病機制仍未被完全闡明，由于其臨床癥狀較重且無有效的治療方法，預(yù)后不良。 一、流行病學(xué) 1975年，F(xiàn)alicov和Resnekov首次報道了2例MVHOCM。由于其相對罕見，因此在臨床上極易被忽視。截至目前，尚無國際大樣本多中心的臨床研究，亦無統(tǒng)一的MVHOCM診斷標(biāo)準(zhǔn)，且各研究間由于存在種族差異，樣本選擇偏倚等，故尚未形成對MVHOCM發(fā)病率的統(tǒng)一認識。Wigle等報道MVHOCM在總體HCM患者中的發(fā)病率約為5%。Minami等在亞裔人HCM患者的單中心研究中發(fā)現(xiàn)MVHOCM約占HCM的9.4%，而在非亞裔人群中，MVHOCM約占HCM的1%，而Fighali等報道在美國人群中的發(fā)病率卻高達12.9%。 Minami等報道了46例MVHOCM患者，與非MVHOCM患者相比，MVHOCM是HCM相關(guān)死因（包括心原性猝死、致命性心律失常、心力衰竭、缺血性腦卒中）的獨立危險因素，尤其是在預(yù)測猝死與潛在的致命性心律失常方面。與左心室流出道梗阻（OTO）患者相比，MVHOCM的總體死亡率相當(dāng)，而猝死與致命性心律失常的發(fā)生率則明顯增加。MVHOCM合并心尖部室壁瘤也是HCM相關(guān)死因的獨立危險因素，患者易出現(xiàn)惡性心律失常、血栓形成等，通常預(yù)示不良的臨床結(jié)局。此研究表明，與典型的HCM及OTO患者相比，MVHOCM患者預(yù)后較差。 此外，Kawai等報道了一例MVHOCM患者，20年隨訪結(jié)果顯示左心室中部肥厚梗阻部位消失，但左心室容積顯著增大，最終轉(zhuǎn)變?yōu)閿U張型心肌病，而擴張型心肌病與不良臨床預(yù)后相關(guān)，此研究提示MVHOCM患者可能是發(fā)展為擴張型心肌病的危險人群。 二、致病基因型及致病機制 迄今，雖然已發(fā)現(xiàn)至少13種編碼肌小節(jié)蛋白基因1000多個位點突變可引起HCM，但國內(nèi)外對MVHOCM的具體致病基因和發(fā)病機制的研究報道較少。Poetter等首次在MVHOCM患者中發(fā)現(xiàn)肌球蛋白必需輕鏈（essential myosinlight chain，ELC）基因錯義突變（Met149Val，Arg154His）和肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈（regulatory myosin light chain，RLC）基因錯義突變（Glu22Lys，Ala13Thr，Pr095Arg），上述突變均為雜合性突變，該致病基因在其家系中呈常染色體顯性遺傳，而Olson等發(fā)現(xiàn)該致病基因在一家族中呈常染色體隱性遺傳。上述兩種研究結(jié)果表明同一肌球蛋白輕鏈基因其不同基因位點突變既可呈常染色體顯性遺傳又可呈常染色體隱性遺傳。此外，Lee等對5例MVHOCM患者進行8種常見基因篩查，發(fā)現(xiàn)患者僅存在MYBPC3基因突變，而ELC和RLC基因無異常。這表明作為MVHOCM不僅與肌球蛋白輕鏈基因突變有關(guān)，而且可與其他常見肌小節(jié)蛋白基因突變有關(guān)。 1.心肌伸展活化反應(yīng)（stretch-activation response）受損：當(dāng)肌球蛋白重鏈鉸鏈區(qū)的調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)構(gòu)域中存在正常結(jié)構(gòu)和功能的ELC和RLC時，肌球蛋白橫橋呈拉長狀態(tài)且有一定硬度，此時可通過調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)構(gòu)域絲氨酸磷酸化狀態(tài)來改變該區(qū)域的彈性勢能，進而產(chǎn)生心肌伸展活化反應(yīng)（stretch-activation response），以控制心肌纖維擺動效率（oscillatorpower）的輸出，最終引起心臟乳頭肌收縮與舒張。當(dāng)ELC和RLC氨基酸突變（如Met149Val，Arg154His）發(fā)生在保守的絲氨酸磷酸位點周圍時，則可影響其磷酸化狀態(tài)，使其彈性勢能減弱，最終降低肌絲張力敏感率，降低心肌伸展活化反應(yīng)和橫橋的擺動周期的轉(zhuǎn)變速率。上述改變使乳頭肌負荷增大，長期乳頭肌高負荷可導(dǎo)致心臟乳頭肌纖維排列紊亂與肥厚，最終造成左心室中部肥厚梗阻。 2.RLC中Ca2+ _Mg2+結(jié)合位點特性改變：Szczesna-Cordary等對RLC的E22K轉(zhuǎn)基因小鼠觀察后發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，乳頭肌細胞內(nèi)Ca2+明顯降低，乳頭肌產(chǎn)生的最大收縮力和ATP酶活性降低20%。E22K位點突變降低了RLC的Ca2+親和力而增加Mg2+親和力，且RLC與Ca2+的解離速率加快，與正常情況下處于Ca2+飽和狀態(tài)下的RLC相比，處于Mg2+飽和狀態(tài)下的RLC僅產(chǎn)生較小肌絲收縮力，心肌收縮力減低進而導(dǎo)致心臟每搏出量下降，通過增加心率來維持心臟輸出量，心臟長期處于高負荷狀態(tài)最終導(dǎo)致了心室乳頭肌纖維肥厚。RLC中Ca2+ _Mg2+結(jié)合位點特性的改變可能是RLC突變引起MVHOCM的重要機制。 三、病理生理學(xué)特點 左心室中部閉塞與舒張早期二尖瓣反流是MVHOCM最具特征性的病理生理學(xué)特點。由于其肥厚部位發(fā)生于左心室游離壁與室間隔中部，收縮期左心室中部形成的狹窄的肌性通道將左心室腔分隔為基底腔（上端）和心尖腔（下端），基底腔內(nèi)的血流在收縮期經(jīng)左心室流出道射人升主動脈，而心尖部血液淤滯形成的高壓腔隨著左心室中部梗阻的解除，可在舒張早期反流入左心房，形成舒張早期二尖瓣反流。 在彩色多普勒血流顯像上有其特征性血流特點，表現(xiàn)為左心室中部收縮期湍流和舒張期異常血流，該異常血流存在于心尖部與左心室流人道之間。在心室舒張早期，心尖部與左心室流人道之間出現(xiàn)穩(wěn)定的高速血流，方向由心尖部朝向左心室流人道，此血流方向與同時開放的二尖瓣血流呈反向流動，此時心尖部高壓腔內(nèi)的部分血液在舒張早期反流入左心房，形成舒張早期二尖瓣反流。而在進入心房收縮期和心室等容收縮期后，心尖部與左心室流人道之間出現(xiàn)短暫的反常血流，方向由左心室流人道朝向心尖部，這一跨越左心室中部狹窄通道的心尖部血流充盈既可能與心房收縮期延遲有關(guān)，也可能是等容收縮期血液逆流入左心室心尖部所致。在隨后的心室快速射血期，自心尖部向左心室流人道出現(xiàn)短暫低速的前向血流，隨著左心室中部的肌性通道隨心室收縮而閉塞時，此前向血流即終止。 四、臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥 MVHOCM患者常伴有明顯且嚴重的臨床癥狀，但無特異性。常見的臨床癥狀為勞力性呼吸困難、疲倦、心悸、心絞痛、頭暈及暈厥等。多在心尖部聞及收縮期雜音且較OTO雜音弱，Valsalva動作可增強此雜音。少數(shù)患者平時無癥狀，也可突然出現(xiàn)致命性心律失常如心室顫動或心原性猝死。常見的并發(fā)癥如下。 心尖室壁瘤：MVHOCM合并心尖室壁瘤在總體HCM中的發(fā)生率約為1%，其高死亡率與心尖室壁瘤形成密切相關(guān)，當(dāng)MVHOCM合并心尖室壁瘤時易引起室性心動過速、體循環(huán)栓塞（發(fā)生率約30%）等心血管不良事件。目前認為，左心室心尖室壁瘤形成與MVHOCM造成的左心室壁腔內(nèi)壓升高有關(guān)。心室壁壓升高增加了心尖部心肌的壓力和容量負荷，此處心肌的需氧量增加，同時冠狀動脈灌注壓力減低，兩者共同導(dǎo)致了心尖部心肌慢性缺血，心肌運動能力減低、順應(yīng)性下降，最終導(dǎo)致室壁瘤形成。診斷心尖室壁瘤時應(yīng)排除冠狀動脈病變引起者。由于左心室中部心肌的廣泛肥厚，心尖室壁瘤通常很難由經(jīng)胸超聲心動圖檢查直接識別，臨床上常把舒張早期二尖瓣反流（左心室至左心房）作為識別隱匿性心尖室壁瘤和心血管不良事件（如室性心動過速，體循環(huán)栓塞，心肌缺血）的重要標(biāo)志。 惡性心律失常：Mantica等經(jīng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)心尖室壁瘤的疤痕邊緣和心肌纖維化通常是惡性室性心律失常的起源部位，其中非持續(xù)性和持續(xù)性室性心動過速在MVHOCM合并心尖室壁瘤患者中最多見。 心尖附壁血栓：長期心室腔內(nèi)血液動力學(xué)紊亂及心內(nèi)膜損傷是引起心尖附壁血栓的重要原因。心尖附壁血栓多是體循環(huán)血栓栓塞的重要來源，尤其是當(dāng)MVHOCM合并心尖室壁瘤時其發(fā)生率高達30%。 五、診斷及鑒別診斷 由于MVHOCM患者臨床表現(xiàn)無特異性，診斷時僅依靠病史采集、體格檢查和心電圖表現(xiàn)極易造成漏診，臨床上主要是依據(jù)多普勒二維超聲心動圖、心臟MRI成像及左心室造影檢查做出診斷。此外，基因突變位點的檢出可能是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床。 二維多普勒超聲心動圖：為目前診斷MVHOCM最常用和最簡便的無創(chuàng)性檢查手段。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）顯著的左心室中部室壁肥厚，舒張末期最大室壁厚度≥15 mm（或有明確家族史且室壁厚度≥13 mm）；（2）左心室心尖部至左心室基底部存在壓力階差≥30 mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa），常伴特征性收縮末期持續(xù)的異常高速血流（由心尖至心底部）及舒張早期二尖瓣反流信號，且左心室中部收縮期梗阻或閉塞，呈“沙漏形”（hourglass appearance），同時應(yīng)除外SAM現(xiàn)象引起的OTO；（3）需除外其他原因引起左心室肥厚的疾病，如主動脈瓣狹窄、高血壓病、心肌淀粉樣變性等。有時經(jīng)胸超聲心動圖檢查亦易造成漏診和誤診，其在診斷MVHOCM敏感性和特異性受到一定的限制。實時三維超聲心動圖技術(shù)能更清晰顯示復(fù)雜精細心臟解剖結(jié)構(gòu)、病理生理及功能，可彌補經(jīng)胸超聲心動圖診斷MVHOCM的不足，但目前該技術(shù)尚未常規(guī)用于臨床診療中。 心臟MRI:既具有心臟任意層面掃描的特點，又具有計算機重建圖像的能力和高度的軟組織分辨力，為目前診斷MVHOCM的可靠、無創(chuàng)的檢查方法。左心室中部梗阻時在左心室長軸切面可觀察到收縮期左心室中部高速血流信號，采用相位對比流速編碼技術(shù)（VEC），可定性定量地評估梗阻程度，計算壓差。此外還可清晰顯示室間隔和乳頭肌肥厚部位，心尖室壁瘤和附壁血栓。 左心室造影：診斷靈敏度高，但屬于有創(chuàng)性診斷檢查技術(shù)，不作為首選檢查方法。左心室造影能清晰顯示左心室中部收縮期梗阻或閉塞，多呈“啞鈴狀”或“沙漏形”，左心室心尖部至左心室基底部壓力階差≥30 mm Hg，而左心室流出道無明顯壓力階差，此方法可同時觀察心室壁運動功能，乳頭肌肥厚程度，有無室壁瘤形成及二尖瓣反流等。當(dāng)高度懷疑患者合并冠心病時，應(yīng)同時對其進行冠狀動脈造影，觀察其是否合并存在冠狀動脈病變及其病變的部位和程度。心電圖：本病無特異性心電圖表現(xiàn)，多為左心室高電壓，巨大負向T波等，當(dāng)合并心尖部室壁瘤時，多在V1～ V4上表現(xiàn)為T波倒置和（或）ST段呈上斜型抬高（≥2 mm），可出現(xiàn)病理性Q波或QS波，并易發(fā)生室性心動過速。24 h動態(tài)心電圖可有室性早搏、非持續(xù)性或持續(xù)性室性心動過速、心房顫動、心房撲動等非特異性表現(xiàn)，嚴重者可發(fā)生心室顫動。 此外，MVHOCM應(yīng)與先天性左心室憩室，雙腔左心室及假性左心室室壁瘤進行鑒別，根據(jù)二維多普勒超聲心動圖，一般不難作出鑒別診斷。 六、治療 MVHOCM的治療包括藥物治療和非藥物治療，其治療目標(biāo)為降低心室內(nèi)壓力階差，緩解梗阻癥狀和預(yù)防猝死。因MVHOCM通常伴有明顯癥狀，且合并左心室中部梗阻和壓差，故患者應(yīng)接受猝死危險因素的評估?；颊邞?yīng)避免過度勞累、情緒激動、競技運動等，并避免使用增強心肌收縮力和減輕心臟負荷的藥物，如洋地黃類、利尿劑、血管擴張劑等。 1.藥物治療：對于診斷明確且有癥狀的MVHOCM患者，藥物治療為首選治療手段。常用的治療藥物包括β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、丙吡胺及西苯唑啉等。β受體阻滯劑與非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在解除左心室中部梗阻和降低室內(nèi)壓差方面作用有限且療效尚存在不確定性，目前仍處于經(jīng)驗性用藥。部分MVHOCM患者應(yīng)用丙吡胺治療后癥狀和梗阻部位壓差得到了顯著改善，但少數(shù)持續(xù)應(yīng)用丙吡胺的MVHOCM患者出現(xiàn)了嚴重的抗膽堿能副作用，且大多患者不能耐受。丙吡胺對于合并心房顫動或心房撲動的MVHOCM患者效果較佳。西苯唑啉與丙吡胺同屬Ⅰa類抗心律失常藥，但其抗膽堿能作用較弱。Hamada等報道，23例MVHOCM患者口服西苯唑啉治療，在口服西苯唑啉后2h、3個月時，患者左心室中部壓差明顯下降，舒張期二尖瓣口E/A比值與心功能明顯改善，且無明顯的抗膽堿能副作用，此研究表明西苯唑啉有望成為治療MVHOCM的新型藥物。 2.非藥物治療：（1）外科手術(shù)治療：目前外科手術(shù)治療MVHOCM的主要適應(yīng)證為紐約心功能分級Ⅲ～Ⅳ級且對藥物治療（β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等）反應(yīng)不佳者。Schulte等將108例心功能Ⅲ～Ⅳ級的HCM患者分為96例肥厚型梗阻性心肌?。℉OCM）組和12例MVHOCM組，行外科手術(shù)切除左心室室間隔和中部肥厚心肌，術(shù)后HOCM組與MVHOCM組左心室壓力階差均降低，兩組遠期總體死亡率均顯著低于常規(guī)藥物治療組，但MVHOCM組的住院死亡率高于HOCM組。故外科手術(shù)治療MVHOCM應(yīng)該嚴格掌握適應(yīng)證，其長期療效仍有待于大規(guī)模臨床試驗進一步證實。此外，當(dāng)MVHOCM合并乳頭肌顯著肥厚而導(dǎo)致二尖瓣脫垂時，可考慮行二尖瓣置換術(shù)，而對于合并嚴重心尖室壁瘤且反復(fù)發(fā)生室性心動過速者應(yīng)行心尖室壁瘤切除術(shù)。（2）經(jīng)皮室間隔心肌化學(xué)消融術(shù)（PTSMA）治療：可通過化學(xué)消融方法解除左心室中部肥厚梗阻，與外科手術(shù)相比可降低患者的住院時間和成本。目前PTSMA治療MVHOCM的主要適應(yīng)證為患者不能耐受藥物治療或經(jīng)藥物治療后仍存在嚴重的癥狀，尤其是行外科手術(shù)失敗者。但目前尚無PTSMA與外科手術(shù)治療MVHOCM的大規(guī)模隨機對照研究，且MVHOCM患者PTSMA術(shù)后的近期與長期療效和預(yù)后均不明確，且易導(dǎo)致室壁瘤形成、心力衰竭等并發(fā)癥，從而使此項技術(shù)的臨床應(yīng)用受到一定的限制。（3）雙腔DDD起搏器治療：Begley等報道14例臨床癥狀嚴重且對藥物治療反應(yīng)不佳的MVHOCM患者，對其行DDD治療，結(jié)果表明在隨后的（4.75±2.90）年的隨訪中，無患者死亡，MVHOCM患者心功能分級明顯改善，運動耐量時間延長，心尖部與左心室中部壓差明顯降低。然而另一項隨機對照試驗證實DDD在MVHOCM治療中僅有有限血液動力學(xué)和癥狀改善，其治療效果具有不確定性。因此，目前并不推薦DDD作為藥物治療無效的MVHOCM的一線治療措施，但可作為外科手術(shù)或PTSMA治療失敗后的補救措施，尤其是同時合并心動過緩、高度房室傳導(dǎo)阻滯或束支傳導(dǎo)阻滯者。一般認為，當(dāng)MVHOCM合并心尖室壁瘤時，其一級預(yù)防治療應(yīng)包括置人性DDD治療。（4）置入式心臟除顫器（ICD）治療：對于存在猝死高危因素，如曾有心臟驟停史，HCM相關(guān)猝死家族史，反復(fù)暈厥史，左心室肥厚≥30 mm及致命性心律失常（如自發(fā)性持續(xù)性或非持續(xù)性室性心動過速）者應(yīng)考慮ICD治療。 七、展望 目前國內(nèi)外對MVHOCM的研究報道較少，僅限于單個病例報道或小樣本病例分析。我國MVHOCM的流行病學(xué)特點、致病基因型、臨床特征、治療及預(yù)后等仍不清楚，有待于大樣本量的臨床研究，以全面了解我國MVHOCM的發(fā)病特點并建立適合我國MVHOCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療措施。我國尚需開展MVHOCM患者的基因突變的檢測工作，以期發(fā)現(xiàn)MVHOCM新的致病基因及其突變位點，并將遺傳學(xué)與臨床研究相結(jié)合以進一步闡明其致病基因型與表型關(guān)聯(lián)，探討能否通過基因?qū)W檢測為MVHOCM的患病風(fēng)險、診斷、治療和預(yù)后提供依據(jù)。 |
